異位性皮膚炎用藥「安癢快」也可以治療腫瘤！？

是的你沒有看錯，一改過去患有腫瘤的動物不要使用安癢快的印象，近期開始有人研究安癢快對於腫瘤治療是否具有效益。究竟安癢快與腫瘤之間有何愛恨情仇能夠讓人不斷花費心思探討這兩者之間的關係，又到底為何這個藥會有產生腫瘤的說法？讓我們繼續看下去... 

什麼是安癢快(Apoquel)

安癢快是一款緩解犬隻過敏性皮膚炎及異位性皮膚炎症狀的口服藥物，所含的成分是Oclacitinib，它不是類固醇，也不是抗組織胺，而是屬於一種小分子標靶藥物，可抑制細胞內一種稱為JAK的酪胺酸激酶活性，抑制這個酵素就可以阻斷細胞內發炎訊號的傳遞，最終產生抗過敏與抑制發炎的效果。這個稱作JAK的酵素對細胞來說有什麼作用？為什麼抑制它的活性就可以阻止過敏產生？要了解這一切就要先從細胞訊號傳遞（cell signaling）的概念開始談起。 

細胞訊號傳遞

以血糖濃度上升誘發胰臟分泌胰島素去促進肌肉細胞攝取葡萄糖為例，當胰島素與細胞上的受器（insulin receptor; IR）結合的時候，這個受器會同時活化一種稱為IRS的蛋白，IRS接著活化一種稱為PI3K的酵素，活化的PI3K會將PIP2轉化為PIP3，這個PIP3又活化另一種酵素PDK，然後PDK又活化另一種酵素Akt，Akt接著又去活化AS160蛋白，最後透過AS160的幫助將儲存在細胞質內的葡萄糖轉運蛋白GLUT4送到細胞膜上，最終讓葡萄糖能夠經由GLUT4進入細胞內代謝。這種細胞接受胞外物質刺激（血糖上升的胰島素分泌），透過細胞質內相繼活化的酵素與蛋白質（IR→IRS→PI3K→PIP3→PKD→Akt→AS160），最後讓細胞能夠對外界的刺激做出相對應的反應（葡萄糖轉運蛋白GLUT4表現在細胞膜上），這樣的過程便是所謂的細胞訊號傳遞。 

細胞訊號的例子：細胞接受胰島素刺激後，會由受器（receptor）發出訊號，接著透過一系列的蛋白質將訊號傳遞到作用胞器，使細胞針對高血糖做出相對應的反應。

JAK-STAT細胞訊號傳遞

了解細胞是如何傳遞訊號後就要來正式介紹跟過敏息息相關的JAK-STAT細胞訊號途徑。JAK的全名是Janus kinase，是一種酪胺酸激酶（tyrosine kinase）。細胞內有許多蛋白是藉由接收磷酸而產生活性，而酪胺酸激酶就是激活酪胺酸的酵素，這種酵素可以將ATP的磷酸轉移到特定蛋白的酪胺酸成分，使得這個蛋白產生生理活性。STAT則是signal transducer and activator of transcription的縮寫，翻成中文就是信號轉導及轉錄激活蛋白。細胞膜上的受器與與配體結合後會誘發JAK將細胞質內的STAT蛋白磷酸化，被磷酸化的STAT會進入細胞核活化特定基因產生相對應的蛋白質。目前已知的JAK有四種（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），STAT則是有7種（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6），藉由不同種類的細胞膜受器與JAK-STAT細胞訊號傳導途徑可引導細胞發揮正常的生理功能，而許多疾病的產生則是跟異常活化的JAK-STAT傳遞有關，狗的異位性皮膚炎就是其中一個例子。

AK-STAT細胞訊號傳遞：細胞膜上的受器與與配體結合後會誘發JAK將細胞質內的STAT蛋白磷酸化，被磷酸化的STAT會進入細胞核活化特定基因產生相對應的蛋白質。圖片來源：Apoquel US technical monograph。 

JAK-STAT與犬異位性皮膚炎

從下面的圖可以了解，不同的細胞受器與JAK組合可產生不同的生理功能，其中第三個JAK1、JAK2與TyK2的組合與搔癢（pruritus）及過敏（allergy）的形成有很大的關聯。一些細胞激素例如IL-6，IL-13，IL-31，G-CSF與細胞受器結合後皆會活化誘發搔癢及過敏產生的細胞訊號傳導途徑，而其中最受人注目的細胞激素就是IL-31。實驗證實若注射IL-31到狗狗體內會讓動物產生搔癢的症狀，而患有異位性皮膚炎的狗血中IL-31濃度也比正常狗還要來的高。這個研究讓人們發現異常高濃度的IL-31與細胞受器結合後會過度活化JAK-STAT，使得狗狗產生搔癢與過敏的症狀，而安癢快可以抑制JAK的活性（特別是JAK1），連帶的阻斷IL-31所誘發的細胞訊號傳遞，細胞核內的基因序列接收不到這樣的訊號也就不會轉譯出誘發搔癢與過敏的蛋白，異位性皮膚炎的搔癢症狀也就因此得以緩解。

不同的受器與JAK-STAT組合可產生不同的生理功能。圖片來源：Oclacitinib (APOQUEL) is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy.

JAK-STAT與犬隻腫瘤

細心如你可能注意到上圖中第二個JAK-STAT路徑對應到抗腫瘤（anti-tumor）的功能，認真如你可能又會問，JAK-STAT途徑是怎麼跟抗腫瘤扯上關係的呢？根據一些研究指出，TYK2（溫馨提醒：TYK2是JAK的其中一種）若失去功能連帶的NK及T細胞的功能也會跟著減弱，突變的細胞就有可能躲過免疫系統的攻擊而形成腫瘤，或許這就是安癢快仿單上會註記不要使用在已經患有腫瘤疾病的動物身上的原因。不過話雖如此，抑制TYK2可能會產生腫瘤的機制在小鼠跟人身上比較明確，至於在狗身上是否有類似的機制則是需要更多研究來驗證。為了釐清疑慮，安癢快從2013年上市之後陸續又做了一些安全性評估，2015年一篇報告指出，在247隻長期使用安癢快的狗中有16隻狗確診或疑似罹患腫瘤，這幾隻狗使用安癢快的平均天數為238天（範圍從17天-644天），平均年齡為9.3歲（範圍從5歲-13歲）。由於這幾隻狗普遍都是老年犬，而老年犬發生腫瘤的機率本來就比較高一些，因此這些腫瘤產生與使用安癢快有沒有關聯實在難以下定論，因此今年一篇以回溯病歷分析的方法探討使用安癢快與腫瘤發生是否有關的論文就此誕生。這個研究選取年齡與品種皆相似且患有過敏性皮膚問題的狗，將這些狗分成有使用安癢快及沒有使用安癢快這兩個組別，使用安癢快的狗至少都服藥超過六個月。結果顯示這兩個組別在惡性腫瘤與良性皮膚腫瘤的累積發病率數據上並沒有明顯差異。

所以現階段來說，好想告訴各位飼主沒有必要將使用安癢快跟得腫瘤畫上等號，目前提供的建議就是不要在罹患腫瘤的動物使用此藥物。畢竟腫瘤有各式各樣的形成原因，如果因為擔心極低的腫瘤罹患風險而選擇不使用藥物，最後讓動物承受疾病的折磨，這樣反而是有點矯枉過正了。好想告訴你會持續關注後續有沒有其他報告提出不一樣的看法，如果有的話一定會再整理起來讓大家在第一時間知道，不過前提是你要有幫我們粉絲專頁按讚啦，不然可能會lost掉第一手消息。

談到lost就好想告訴大家一個之前在網路上看到的笑話，請問哪位藝人最常掉手機？答案是....羅時豐，lost phone。

言歸正傳，標題提到的安癢快治療腫瘤又是怎麼一回事呢？前面有提到JAK-STAT細胞訊號途徑異常活化會導致某些疾病產生，這其中也包括了一些犬隻腫瘤疾病，例如淋巴瘤、骨肉瘤、轉移性的乳腺癌以及血管肉瘤等，研究指出這些腫瘤細胞內具有異常活化的JAK-STAT途徑。有鑑於此，促成Palladia誕生的重要人物-Cheryl London博士以及她的團隊就嘗試在癌症動物身上合併使用化療藥及安癢快，不過這篇報告最主要的目的是評估化療藥與安癢快的組合對動物的安全性，至於療效的話，由於收案的數量太少，同時也缺乏相關的對照組，因此要將安癢快應用到腫瘤治療上可以說是充滿變數，在更多證據支持這樣的用法之前千萬不要貿然在腫瘤動物身上使用這個藥，只能期待未來能夠看到一些正面的效果。

參考文獻

1. Oclacitinib (APOQUEL®) is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy.  2014
2. Insulin Signaling and the Regulation of Glucose Transport.  2004
3. Interleukin‐31: its role in canine pruritus and naturally occurring canine atopic dermatitis. 2013
4. TYK2 in Tumor Immunosurveillance. 2020
5. Long‐term compassionate use of oclacitinib in dogs with atopic and allergic skin disease: safety, efficacy and quality of life. 2015
6. Age- and breed-matched retrospective cohort study of malignancies and benign skin masses in 660 dogs with allergic dermatitis treated long-term with versus without oclacitinib. 2020
7. Safety and toxicity of combined oclacitinib and carboplatin or doxorubicin in dogs with solid tumors: a pilot study. 2019