腫瘤藥物治療，如何評估有沒有效？

2021-01-13

腫瘤治療除了外科手術之外，內科藥物治療也是重要的環節，不過我們到底該如何去判斷藥物對腫瘤治療有沒有效？這個問題長久以來就一直困擾人醫的腫瘤專家。在1980年代有許多的化療藥物正如火如荼的進行臨床試驗，當時評估腫瘤治療效果的方式是用尺去測量腫瘤大小的變化。不過每個人量測腫瘤的手感難免有落差，因此常常就會出現一個人量腫瘤有縮小，另一個人量卻沒有變小的情況；測量大小的判斷方式又會衍生出另外一個問題就是〝到底腫瘤縮小多小才算有效呢？〞

為了讓這些腫瘤治療藥物的臨床試驗能有個統一的療效評估方式，世界衛生組織（WHO）的專家們討論出一個共識，他們規定在計算腫瘤大小時要測量腫瘤最長與第二長的直徑，且這兩個直徑必須互相垂直，然後把這兩個長度相乘可以得到一個數值，在此我們稱呼他為SLD（sum of the longest diameters）。根據治療前後SLD大小變化可以把腫瘤治療結果分為四種情況。與治療前相比，若腫瘤治療後消失就代表完全緩解（Complete Response，縮寫為CR），若腫瘤SLD縮小超過50%則代表部分緩解（Partial Response，縮寫為PR）；如果SLD增加超過25%或其他部位長出新的腫瘤，這表示治療可能沒有效，也就是疾病進展（Progress Disease，縮寫為PD）。假如SLD增加沒有超過25%或縮小不超過50%，也就是既不是PR也不是PD，這種情況下則認為疾病穩定（Stable Disease，縮寫為SD）。一般而言，腫瘤在接受藥物治療後要達到PR或CR才算是有療效。

然而WHO公布的腫瘤評估方式有些定義不夠明確的地方，在某些情況下會讓人不知道該如何評估治療反應，因此在2000年，一群專家學者提出了另一套實體腫瘤治療反應評估方式，也就是Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，簡稱RECIST。這套方式在2009年又更新了一次（RECIST version 1.1）。跟WHO版本相比，最大的差異便是只需要測量一個腫瘤的最長直徑（LD，longest diameters），比起WHO要測量兩個長度的方式可以說是省事許多。另外對於PR與PD的定義也稍作調整，RECIST對PR的定義為腫瘤的LD縮小至少30%，PD的定義則是LD增加超過20%，至於CR跟SD的標準則是跟WHO版本一樣。不過根據不同類別的腫瘤與不同形式的藥物作用機制，後續還有其他腫瘤治療評估方式被提出，不過整體來說目前人醫腫瘤藥物療效評估大多都還是遵循RECIST v1.1的準則。 

那麼獸醫又是怎麼評估腫瘤治療反應勒？有鑑於RECIST在人醫蔚為流行，因此在2013年的時候，匯集許多獸醫腫瘤學專家組成的獸醫腫瘤協作團體（Veterinary Cooperative Oncology Group）以人醫的RECIST為架構提出了適用於狗的RECIST方法：Response evaluation criteria for solid tumours in dogs (v1.0)，以下摘要列出一些重點

1. 測量腫瘤治療前的大小（baseline）
在開始治療前要先測量腫瘤的最長直徑，依據腫瘤團塊大小可以分成〝可測量〞（measurable）與〝無法測量〞（non-measurable）的團塊。那麼到底多大才算是〝可測量〞呢？這會跟測量方式有關。如果是用游標尺直接測量的話，那團塊至少要有10mm；以CT或MRI測量，團塊至少要有10mm；透過胸腔X光測量，團塊至少要有20mm；測量淋巴結的時候，淋巴結的短軸至少要大於>15mm。小於這幾個數字的團塊或淋巴結，測量起來容易產生誤差，因此會被認為是〝無法測量〞的團塊。特別要提的是，超音波並不是一個追蹤腫瘤大小的理想工具，但如果真的想要用超音波作為測量工具的話團塊至少要大於20mm，並且每次測量都需要由同一個人用同一台機器操作以減少誤差。

2. 測量方式
在比較腫瘤大小變化時，每次應該使用相同測量方法，並且最好都是都是由同一個人測量以減少人為誤差。在測量淋巴結的時候應該選擇寬度（width）或高度（height）做紀錄，這兩者看哪個比較長就作為腫瘤大小的baseline。淋巴結的長度（length）不適合做為大小追蹤的目標。位於腹腔內的團塊也是選取最長直徑作為baseline，之後固定由同一個水平切面去紀錄長度大小。

3. 腫瘤治療反應評估
前面說到腫瘤最長直徑的變化是評估治療有沒有效的重要依據。假如身上只有一個〝可測量〞的腫瘤團塊，也就是說只有一個目標病灶（target lesion），這種情況下就比較簡單，治療過程中只要記錄這個目標病灶的直徑變化即可；但假如今天身上同時有好幾個〝可測量〞的腫瘤（例如多中心型淋巴瘤），那最多就選取五個目標病灶測量，然後把這些腫瘤直徑加總起來做比較（baseline sum diameters）。如果同一個器官內有好幾個腫瘤（例如多發的肝臟腫瘤），那麼最多就選兩個目標病灶做計算。至於〝不可測量〞的團塊則是所謂的非目標病灶（non-target lesion），只要標記〝存在〞（present）或〝消失〞（absent）即可。因此根據〝目標病灶〞與〝非目標病灶〞的大小變化分別可以分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）這四種情況 。 

腫瘤對於治療的整體反應（overall response）需同時考慮〝目標病灶〞與〝非目標病灶〞的反應情況，評估方式可以看下面的表格。  

總結來說，雖然RECIST當初是為了評估臨床試驗的藥物療效所設計的評估方式，但在實際的病例治療上我們還是可以參考這樣的方式去評估動物對於腫瘤治療藥物是否有效。在接受治療的過程中需要追蹤團塊大小的變化以評估治療的效果，定期拍攝X光甚至超音波都是必需要做的檢查。一旦發現動物的腫瘤對治療失去反應就該考慮改換其他治療方式，無效的治療方式就該適時停止。另外，雖然獸醫的RECIST標題是寫Response evaluation criteria for solid tumours in 〝dogs〞，不過在獸醫臨床工作上對於貓的腫瘤還是可以照著那些腫瘤大小變化的準則去做分類。  


參考文獻：

  1. A Reporting results of cancer treatment. 1981
  2. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).  2009
  3. Response evaluation criteria for solid tumours in dogs (v1. 0): a Veterinary Cooperative Oncology Group (VCOG) consensus document. Veterinary and comparative oncology. 2015
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