使用瑞德西韋與GS441524治療貓傳染性腹膜炎

2023-07-19

GS-441524 是一種核苷類似物，可干擾RNA 合成來阻止病毒 RNA 複製。瑞德西韋（Remdesivir）則是GS-441524的前驅藥物，在體內經過代謝後會轉變成GS-441524。COVID-19大流行爆發後，瑞德西韋於 2020 年獲得臨時許可用來治療新冠肺炎。GS-441524 和瑞德西韋在組織培養和實驗動物研究中都可有效抑制多種冠狀病毒，特別是GS-441524 被發現能抑制傳染性腹膜炎（FIP）冠狀病毒在貓的巨噬細胞內複製，因此所有人對於這個藥寄予厚望，希望能用GS-441524終結可怕的貓傳染性腹膜炎。

最近了獸醫內科期刊發表了兩篇使用瑞德西韋與GS-441524治療FIP的研究。一篇由英國皇家獸醫學院在2021 年 8 月至 2022 年 7 月進行的回顧性研究。這個研究記錄了 32 隻患有 FIP 的貓注射瑞德西韋（IV或SC）或口服GS-441524的治療（這些貓的治療藥物組合直接看下面的圖比較清楚），同時也記錄治療反應，包括臨床症狀和血檢數值變化和存活率。

這32隻FIP患貓有 26隻 (81.3%) 經過12週的治療後達到緩解狀態。這其中包括4隻出現神經症狀與4隻具有眼睛症狀的貓。這些貓治療結束後分別又繼續追蹤了151到402天，在最後一次追蹤時所有貓仍然活著，不過其中有一隻貓在第一輪治療結束後 2天又開始出現厭食嘔吐等疑似復發症狀，所以就重新給予口服GS-441524治療再持續84天後所幸就沒再出現症狀。

這26隻存活的貓有 25 隻在後續追蹤有做血檢，其中 8 隻的ALT呈現異常且比起治療前上升超過 >2 倍。部分患貓患於發病初期出現的高膽紅素血症、高球蛋白血症和低蛋白血症，多數在治療8周後即恢復正常數值，少數直到第 8 至 12 週才完全緩解，這個發現支持FIP抗病毒藥物的治療至少需要持續12周的論述。

圖一. 英國皇家獸醫學院所做的瑞德西韋與GS-441254研究流程圖。關於Remdesivir的注射劑量，對於患有神經性與眼部症狀或狀況不穩定的貓，包括低血壓、低血糖和嚴重胸腔積液的貓會使用較高劑量。32隻FIP患貓有26隻 (81.3%) 經過12週的治療後達到緩解狀態。

另一篇則是在澳洲悉尼大學獸醫學院所做的前瞻性試驗。這篇的治療方式跟英國皇家獸醫學院的研究有點類似，都涉及到血管與皮下注射瑞德西韋或口服GS-441524。該研究募集到28隻FIP的貓，這些貓的治療方式可為以下三種：

方案 1（Remdesivir-低劑量）：最初0到3 天（誘導期）靜脈 (IV) 輸注 10 mg/kg/day 瑞德西韋。第四天起（維持期）使用 6 mg/kg/day皮下注射，總治療時間至少為 84 天，或在達到緩解後繼續治療至少2 週。如果眼部或神經系統症狀明顯，則使用較高的維持劑量 10 mg/kg。

方案 2（Remdesivir-高劑量）：由於某些案例使用低劑量的效果不佳，在研究過程中調高了瑞德西韋的注射劑量，調整方式如圖二。

方案 3 (Remdesivir/GS-441524)：如果瑞德西韋的皮下注射部位出現疼痛反應即改為相同劑量的口服 GS-441524。

圖二. Remdesivir-高劑量組別的劑量調整方式。

結果在28 隻貓中，有 24 隻存活了 6 個月。四隻死亡的貓中有2隻就診呈現就已呈現重症狀態，在開始治療後 48 小時內死亡。另一隻接受 Remdesivir-低劑量治療的貓因同時出現尿道梗阻的症狀而在治療的2天被安樂死。另一隻貓則是在84天的治療後症狀復發導致死亡。

存活超過最初 48 小時的25 隻貓中有15隻貓在第一輪（84天）的治療後臨床症狀達到緩解，另外10隻貓於第84天後仍持續接受治療，其中 5隻還增加劑量。有3 隻因症狀復發而需要二次治療。接受 Remdesivir-低劑量治療期間獲得緩解的貓6 個月內復發率為 30% (3/10)，而 Remdesivir-hi (n = 2) 和 Remdesivir/GS-441524 (n = 13) 則是都沒有復發(治療流程參考下面圖三)。

圖三. 澳洲研究的治療流程圖。

存活超過最初 48 小時的25 隻貓中 

  • 15隻貓在第一輪（84天）的治療後臨床症狀達到緩解 
  • 10隻貓於第84天後仍持續接受治療 
  • 3隻需要二次治療，後續症狀皆獲得緩解 

Remdesivir-低劑量治療期間獲得緩解的貓，在6 個月內的復發率為 30% (3/10)，而 Remdesivir-高劑量 (n = 2) 和 Remdesivir/GS-441524 (n = 13) 沒有復發

在完成 12 周治療的所有 25 隻貓中均觀察到顯著的臨床改善，包括發燒症狀改善與腹腔積液減少。各項異常的血檢數值也在後續恢復正常；高膽紅素血症、高蛋白血症和白血球過高大多在 2 至 3 週內恢復正常。高球蛋白血症恢復正常的速度較慢，平均需要 35 天。血漿白蛋白濃度和 PCV 需要更長的時間才能改善，並且在某些情況下在治療完成時仍略低於參考區間。AG比則是從治療第2週開始逐漸上升，在第7周和第9週之間恢復正常。

有9隻貓在疾病初期ALT過高，其中5 隻貓在治療過程中出現緩解，另外4隻貓治療完成後ALT仍輕度上高。而另外16隻疾病初期ALT正常的貓有8 隻貓在治療過程中ALT超過正常值2倍以上(128-266U/L)，儘管這些問題在治療期間或達到緩解後得到解決。

結論

1. 注射用瑞德西韋和口服GS-44152對自然發生 FIP 的貓具有良好的耐受性並能有效地緩解症狀。

2. 重症案例對治療反應不佳或部分案例於治療後出現復發跡象，需要進一步的研究優化藥物的使用劑量，以對應不同的FIP病況。由於血腦與血眼障壁緣故的，對於出現神經跟眼睛症狀的貓可能需要使用較高的劑量。

3. 關於瑞德西韋和 GS-441524治療過程中ALT上升的原因尚不清楚，英國的研究團隊提出這兩個藥物抑制線粒體 RNA 聚合酶而產生直接毒性的可能性，但澳洲的團隊則認為治療過程中ALT會得到緩解，因此不太可能是藥物不良反應早成，可能是由於FIP 誘導的免疫媒介性炎症、肝缺氧或血容量不足，以及在某些情況下的溶血造成。

4. 皮下注射帶來較大的經濟負擔、給藥困難、患貓耐受性差以及注射部位疼痛等不良反應。相比之下，口服 GS-44152似乎無明顯副作用且同樣具有療效，可能會建議優先使用口服GS-441524而非皮下注射瑞德西韋。

5. 一些貓的高膽紅素血症、高球蛋白血症和低蛋白血症在治療後 8 至 12 週才完全緩解。這些發現支持最短治療期為 12 週，部分案例甚至需要治療長達6個月。

6. 若治療有效果通常發燒、胸腹水等臨床症狀會在幾天內迅速獲得改善。發燒平均在 7 天後消退，胸腹腔積液平均在9.5 天內消退 。至於各項血檢數值通常需好幾周的時間才會趨於正常。

參考文獻：

  1. Thirty-two cats with effusive or non-effusive feline infectious peritonitis treated with a combination of remdesivir and GS-441524. 2023
  2. Outcomes of treatment of cats with feline infectious peritonitis using parenterally administered remdesivir, with or without transition to orally administered GS-441524. 2023


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