狗胰島素瘤臨床小筆記
臨床上的胰島素瘤簡介：
胰島素瘤是少見的胰臟腫瘤裡最常見的種類（欸所以也還是少見嘛？）。好發在中老年各種品種的狗（3-15歲都有，平均9.1歲。）
人類的胰臟腫瘤有一半會分泌各種激素（經由immunocytochemistry檢查發現），但臨床症狀大多滿單純的，還是以低血糖為主。而狗似乎也不太會有低血糖以外的症狀。
大多數的狗胰島素瘤都不大，小於2.5公分，長在胰臟頭部或尾部。回溯研究狗胰島素瘤的組織病理學，發現有95%是惡性，40-50%的狗在手術中發現有轉移跡象（淋巴結或肝臟）、大約有4-14%的病患檢查的時候就發現有多顆胰島素瘤。
胰島素瘤的臨床分級基本上是根據TNM系統，分成在胰臟有團塊的一級、轉移到淋巴結的二級和遠端轉移的三級。
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胰島素瘤怎麼來的？
胰島素瘤是胰臟的內分泌細胞beta細胞的腫瘤，過度分泌胰島素會抑制糖質新生和糖解作用，同時也會抑制肝臟分泌葡萄糖。此外，高濃度的胰島素讓葡萄糖通道門戶大開，誘發肌肉和脂肪吸收葡萄糖。
正常來說，血糖上升刺激胰島素慢慢分泌，而胰島素的濃度會上升到一個高原就不會無限制的增加，當血糖下降胰島素的分泌就被抑制。而胰島素癌就是beta細胞抑制分泌的機關壞掉，無限制的分泌導致低血糖。
低血糖會影響只能利用葡萄糖作為能量來源的神經系統，導致神經損傷進而引起神經症狀。
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所以胰島素癌最常見的臨床症狀以神經症狀為主。2021年回溯116隻胰島素瘤的狗發現常見的症狀包括癲癇（52%）、虛弱（42%）、後腳偏癱（33%）、昏倒（28%）、肌肉抽搐（19%）、共濟失調（18%）、多吃（7%）、喝多尿多（6%）。
而這些病患在運動、緊張、沒吃飯的狀況下特別容易出現這些症狀。假使嚴重低血糖的時間很長，就會有大腦皮質層壞死、昏迷甚至死亡風險。
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那要怎麼診斷呢？胰島素瘤會出現Whipple triad的現象，意指出現低血糖、低血糖相關症狀以及補了糖以後就完全恢復的現象。而在診斷前，得先排除其他可能導致低血糖的疾病，比如糟糕的肝功能（無論是PSS還是其他肝功能低下的疾病）、敗血症、腎上腺機能低下、木糖醇中毒、分泌insulin-like growth factors的腫瘤比如HCC、leiomyosarcoma、轉移的MGT、淋巴癌等等。
也有些更罕見的疾病比如glycogen storage diaease、缺乏glucagon、nesidioblastosis、hunting dog hypoglycemia。
這些胰島素瘤的狗血液中血糖大多低於60mg/dL、胰島素濃度大多高於21uU/mL（可是這個檢驗是machine dependent），但也有可能濃度是正常的（2-21）。
這真的很麻煩，小動物內科期刊發表一篇胰島素濃度並無法和人類一樣用於判斷胰島素瘤是否有轉移的線索。
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排除其他問題、很懷疑是胰島素瘤的時候下一步就得找找腫瘤本人在哪裡。超音波可以看，但敏感性只有36%、容易漏掉，不太能作為staging的依據。電腦斷層還是比較合適的影像檢查，敏感性有到七成以上。很新的研究使用fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission ct檢測，能更準確的staging。
但開腹還是最準拉，眼見為憑。靠觸診或打30-40分鐘3mg/kg methylene blue判斷胰島素瘤附近淋巴結、肝臟有沒有像轉移的跡象。
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治療大概是大家最有興趣的部分。雖然胰島素瘤的治療一般還是以手術有最長的平均存活時間，但在低血糖急診的時候、轉移難以切的時候都得有其他藥物治療的手段。同時手術的併發症也是需要了解的事項。
低血糖癲癇的狗得趕緊補充0.2g/mL的葡萄糖（慢慢補5-10分鐘）。當神經症狀緩解就趕緊吃飯，先少量多餐吃。但如果控制不下來，持續給0.1-0.2g/kg/h的葡萄糖，或許可以六小時給次0.5-1mg/kg dexamethasone，如果有glucagon也可以bolus 50ng/kg然後接著5-10ng/kg/min持續注射。倘若血糖恢復正常還在癲癇，才會給予diazepam甚至propofol。這種控制不下癲癇的病患可以考慮緊急切除胰島素瘤，破罐子破摔。
把急性症狀控制下來以後，就可以轉換成比較輕鬆一點的慢性控制。有以下幾招。
1. 每天吃四到六餐避免低血糖，記得多吃蛋白、脂肪、複雜的碳水化合物。
2. 避免過度激烈運動，牽繩走走就好，也是避免誘發低血糖臨床症狀。
3. 可以試試Diazoxide，抑制胰臟分泌胰島素，刺激肝臟的糖質新生、糖解作用（不是堂哥）、也避免組織過度吸收葡萄糖。先從5mg/kg q12h口服開始，視情況調高劑量，最高可能到30mg/kg。吃這個藥有時候會食慾變差、嘔吐、流口水等副作用，可以跟食物一起吃減少發生率。如果有心衰竭、肝腎衰竭的病患則不建議使用。
4. 沒有Diazoxide可以用類固醇代替，也是增加肝臟糖質新生和糖解作用這樣。大多建議從0.25mg/kg q12h開始，視情況調高。要留意免疫抑制的問題、還有醫源性cushing。
5. 其他治療胰島素瘤的藥物比如octreotide, streptozocin也有有文獻，但成效並沒有那麼明確。
6. 近幾年有用標靶藥物toceranib來治療胰島素瘤的文獻，雖然成效看起來超猛（有隻部分切除胰臟的狗搭配類固醇跟標靶活了兩年；胰島素瘤復發用類固醇和標靶藥控制平均存活時間400天；另外一篇的成效也有progression-free interval 5-600天的佳績），但大多都還是回溯性研究和case report。但總之還是可以試試。
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關於胰島素瘤手術：
麻醉前的空腹對胰島素瘤病患來說很棘手。嚴重低血糖的狗可以在術前1-2小時服用容易消化的流質食物，或是就乾脆開始靜脈注射葡萄糖這樣。一般就是給個2.5%-5%濃度的葡萄糖輸液，但在操作腫瘤的時候得打快一點，避免胰島素分泌增加而低血糖。切掉之後速率就得調整回來。
感覺是滿困難的手術，但我沒什麼概念就不贅述了。總之要找厲害的外科獸醫師和麻醉師。建議要切除腫大的淋巴結和肝臟轉移。
手術的併發症包括有10%病患術後會出現胰臟炎，大約有1/4會有嘔吐、食慾下降等問題。也有1/4病患術後會持續低血糖這樣。另外有1/5最後變成糖尿病的問題。
狗的胰島素瘤因為很容易轉移和復發，所以預後比較不好。有接受部分切除手術的平存活時間是14個月，只接受藥物治療的平均存活時間是4個月，但兩篇研究病患的分組並不完全相同，有點難以比較。另外一篇研究則發現罹患惡性程度較低胰島素瘤的狗平均存活時間顯著較長，stage1 MST 652d, stage2,3 則只有320d。可以檢測Ki67作為預後的預測，Ki67>2.5%的存活時間較短。術後高血糖或血糖正常的狗大多活比較久。
對於胰島素瘤我們還有許多未知，相信未來一定能有更有效的治療方式。
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